为了给细胞来张“高清全景”照 成像芯片器件集体“瘦身”
2009年至今，团队将像素尺寸从1微米降低到500纳米，将像素规模从100万增加到4亿，研制出了世界上单芯片像素规模最大、空间分辨率最高的可见光成像芯片。立于幕布前，举起剪裁精致的人物皮影，一出惟妙惟肖的皮影戏就此登场。鲜为人知的是，皮影戏里不只有中国民间传统艺术，也有启发科研人员探寻光影世界微观成像的灵感。“如果把细胞比作皮影，把成像芯片比作幕布，那么用光将细胞投影到芯片上，就相当于将皮影投影到幕布上，所见即所得。成像芯片的分辨率足够高，能捕捉的图像视野足够大，就能看到更多的细胞，同时还能清晰地看到细胞里的细节。”近日，在位于南京市东郊的一处实验室中，南京大学电子科学与工程学院副研究员杨程拿着一块指甲盖大小的芯片，用这番比喻，讲述了该团队十余年的“光影之旅”。对于投影显微成像来说，分辨率直接受限于成像芯片的像素尺寸，视野则受限于成像芯片的像素规模。在科技部国家重点研发计划“纳米科技”重点专项的支持下，2009年至今，该团队将像素尺寸从1微米降低到500纳米，将像素规模从100万增加到4亿，研制出了世界上单芯片像素规模最大、空间分辨率最高的可见光成像芯片。而支撑芯片技术的核心，是原始创新技术——垂直电荷转移成像器件（VPS）。科研团队像搭乐高积木一样，将图像传感器中原本需要5个器件才能完成的单元像素功能，在垂直方向上集成为一个统一的器件。“五合一”的像素结构，大大节省了器件空间，这使得在“寸土寸金”的芯片中，可以集成更多“瘦身”的器件。得益于这一结构的设计，VPS器件并不会像主流的互补金属氧化物半导体（CMOS）图像传感器一样因为像素缩小而导致成像质量急剧下降。近期，该团队在芯片的基础上，还研制了全视野高分辨率数字芯片显微成像系统，用于临床医学检验和病理分析。像素尺寸无法不断缩小我们肉眼能看到的最小物体，大约200微米。400多年前，科学家发明光学显微镜后，微观世界的奇观才在镜片下大放异彩。不过，传统光学显微镜先是通过物镜和目镜对目标物体进行两次局部放大，然后人眼进行观察或者成像芯片记录。观察的视场受限于光学放大的区域，也就是说，放大倍数越大，所观察的视野越小。图像传感器是一种将光学图像转换成电子信号的设备，它被广泛地应用在数码相机和其他电子光学设备中。进入工业化时代，主流图像传感器技术却始终无法突破像素尺寸与信噪比之间的矛盾。“当前主流图像传感器可分为电荷耦合器件（CCD）和CMOS图像传感器（CIS）两类。CCD发展较早，但CCD工艺的特殊性和技术的封闭性使其无法再进一步发展。”杨程介绍，相较而言，CIS更为主流。CIS采用的是标准的CMOS工艺，工艺成本比CCD低，同时CIS得益于CMOS工艺的不断改进而获得了快速的发展，高动态范围、高帧频、低噪声等技术不断出现。目前CMOS图像传感器性能已经得到了大幅度提升，与CCD性能相当。另外，CIS的阵列架构为每个像素独立，各像素单元之间无相互影响，因此成品率较高，且工作速度更快。这些使得CIS已经基本取代CCD成为了商业市场的主流图像传感器。“但因为CIS的单元像素由一个二极管和3—4个晶体管组成，随着像素尺寸的进一步缩小，信噪比无法满足成像需求，这使得CIS遇到了显著的技术瓶颈。”杨程说。器件“瘦身”助力芯片大规模集成能否设计一款区别于以往结构的图像传感器，从源头提高传感器的性能？这个问题2009年进入了团队的研究视野。“2009年之后，CIS技术遇到很大的瓶颈，像素点始终在1微米左右徘徊，再往下缩小，信噪比也急剧下降，这就严重影响成像质量，团队在想能否把复杂的器件结构变成一个单一的晶体管结构，用一个器件实现5个功能。”在实验室中，南京大学电子科学与工程学院副教授马浩文指着一张图像传感器的内部结构图向记者讲解。记者看到，他们设计的垂直电荷转移成像器件，像一个搭好的乐高积木，CIS器件中形成像素的5大功能模块都被垂直堆叠起来形成一个整体。“垂直结构会缩小芯片的面积，降低芯片成本，但设计、加工、制造过程很艰难。首先是器件结构的设计，要解决电路设计、像素之间的串扰问题，像素缩小之后，还要保持信噪比，这都需要与代工厂深度合作，优化加工工艺。”马浩文解释。“如果把制造芯片比作盖房子，那么VPS就是盖房子的砖块，我们首先要研究怎么做砖块，再思考如何把砖块利用最优的方式盖成房子，这涉及芯片制造中一整套工艺流程和参数。由于VPS是我国完全自主原创的颠覆性技术，所以没有参考经验可循，需要针对VPS器件的特点量身定制芯片。”杨程表示，目前，VPS的核心专利已获得中国、美国、韩国、日本和欧盟的授权。突破重重困难，团队先后进行了4次突破性创新。马浩文介绍，他们用了1年完成概念验证，2010年设计出100万像素规模、1微米的芯片，实现了亚微米尺寸像素，达到国际领先水平；2012年解决了器件大规模集成的问题，研制出2500万像素、950纳米尺寸的芯片；2015年将像素规模提高到1.4亿，实现了近场和远场成像；2018年，像素规模达到4亿，像素尺寸只有500纳米。这是世界上像素尺寸最小、像素规模最大、空间分辨率最高的可见光成像芯片。兼具高分辨和大视野优势如今，图像传感芯片已经广泛应用于体外诊断行业，与光学透镜、机械扫描装置等结合，提升了光学检测的数字化程度。“将成像芯片做到2500万像素的时候，我们就开始考虑芯片在医疗领域的使用场景了。因为当像素足够小的时候，就可以用在显微领域了。”马浩文说，目前团队正在研发的数字显微芯片也正从设想变成现实。在实验室中，杨程拿出一块特殊的芯片，芯片的表面粘有一个微流腔，中间为一片透明的玻璃片，两头各有一根细短的导流管。“微米尺度的细胞等可以通过导流管注入到微流腔，平铺在成像芯片表面，光源发出光后，照在细胞上，芯片的像素可以同时摄取整个芯片表面的光信号，经光电转换，快速呈现全视野高分辨率的细胞投影图像，瞬时捕获细胞、微生物或微粒子的显微图像。”杨程解释，得益于VPS单个晶体管的特殊像素结构，当像素尺寸越小时，能分辨的细节便越小，而当像素数目越多，观测的视野就越大。“我们现在小批量生产的数字显微芯片，突破了光学显微镜高分辨和大视野无法兼得的矛盾，单次拍照即可瞬间获取全视野高分辨率数字图像，与传统显微镜相比视野扩大500倍，并且数字显微芯片核心部件只有一元硬币大小，放入现有的医疗仪器中可以大大缩小设备的体积，这给未来医疗器械进入社区、家庭提供很大的想象空间。”马浩文说，目前团队已完成包括血细胞、尿、粪有形成分、阴道微生态的形态学检测及宫颈癌脱落细胞筛查等方面的初步验证。细胞世界可以更清晰地展示于芯片之上，这也让团队脑洞大开，创新地提出在芯片上“养细胞”。“成像芯片封装后，可以直接作为活细胞培养的载体。我们在无接触、不移动样品的前提下，首次实现了同时对数万个细胞生长状态和变化的大视场、实时动态监测。例如，芯片曾经记录下免疫细胞吞噬人结直肠癌细胞的全过程。”杨程说，目前现有的活细胞工作站无法对比远距离的多个细胞同一时刻的生长状态，而他们研发的活细胞动态培养监测系统，可以实时监测、记录活细胞的“一举一动”，目前，团队已研制出工程样机，“这有望为肿瘤治疗、药物筛选等提供革命性手段”。
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